С классической точки зрения причины болезней прежде всего ищутся во внешних условиях. Базой для такого подхода стали великие бактериологические открытия XIX в. Однако последующие исследования показали, что причина болезни заключается не только в наличии инфекции, но и в свойствах самого организма. Новейшие открытия молекулярной генетики и молекулярной биологии позволили заново освоить общие основы этой проблемы.
Впервые одну из молекулярных болезней описал Л. Полинг с сотрудниками (США) в 1949 г. Проводя многолетние исследования физико-химических свойств белков, ученый показал, что в случае серповидного малокровия (серповидной анемии) наблюдаются изменение структуры красных кровяных телец — эритроцитов и гемолиз (распад) недоокисленной крови.
В то же время в присутствии кислорода (в окисленной форме) эритроциты имеют нормальное строение. Зная строение эритроцитов, состоящих главным образом из белка гемоглобина (Нв), Полинг предположил, что причина этого изменения заключается в особенностях строения этого белка. Сам же он и потвердил правильность этих предположений, разделив с помощью электрофореза нормальный гемоглобин (НвА) и патологический гемоглобин, названный им гемоглобином S(HвS).
Исследования гемоглобина
Каждая молекула гемоглобина состоит из двух пар различных полипептидных цепей глобина, несущих по одному тему, который содержит атом железа, осуществляющий транспорт атмосферного кислорода. Цепи связаны друг с другом слабыми химическими взаимодействиями (силами Ван дер Ваальса, водородными или ионными связями). Известны различающиеся по структуре цепи, названные a, b, g и s. В качестве примера можно привести наиболее часто встречающийся нормальный гемоглобин, состоящий из двух попарно идентичных a- и b-цепей. Индексы a1 и a2, а также b1 и b2 обозначают только их взаимное расположение. В случае синтеза неправильных цепей глобина образуются патологические гемоглобины. В них измененной может быть одна цепь в любой паре полипептидных цепей (гетерозиготный гемоглобин) либо обе цепи (гомозиготный гемоглобин).
Серповидный HвS отличается от нормального HвS строением b-цепи глобина. Впервые структура b-цепи HвS была установлена в 1955—1957 гг. В. Ингремом (Англия), который показал, что отличие HвS от НвА состоит в замещении аминокислоты в шестом положении b-цепи: в НвА это глутаминовая кислота, в HвS это валин.
Пространственную структуру гемоглобина установил М. Перутц, а миоглобина, который переносит кислород в мышцах,— Дж. Кендрью (Англия), что позволило представить механизм действия этих белков.
На примере гемоглобина показано, что его молекула проходит цикл конформационных изменений, которые обеспечивают выполнение гемоглобином его функций. В легких проявляется высокое сродство гемоглобина к кислороду, осуществляется связывание кислорода и его последующее транспортирование в ткани. В тканях, где парциальное давление кислорода понижено, наоборот, уменьшается сродство к нему гемоглобина, что вызывает освобождение кислорода.
Эти различия в сродстве гемоглобина к кислороду и обеспечивают транспорт кислорода к тканям. Поэтому вполне очевидно, что если происходят какие-то структурные изменения в молекуле гемоглобина, то это нарушает выполнение им одной или нескольких функций и приводит к заболеванию.
Расположение цепей глобина, образующих молекулы гемоглобина. Тонкими линиями обозначены связывающие молекулу слабые взаимодействия как между цепями, так и внутри них, а цифрами — их количество. Ромбики с индексом Fe соответствуют четырем темам, несущим по одному атому железа. Цепи a1 и a2, а также b1 и b2 в нормальном гемоглобине попарно одинаковы
Исследования гемоглобина показали, что в целом его молекула малочувствительна к замене аминокислот на ее поверхности. Под термином «замена» имеется в виду такое изменение строения белковой цепи, когда один или несколько аминокислотных остатков заменены на другие.
Причины таких замен лежат в изменении структуры генетического материала, происшедшем вследствие мутаций. В то же время замена некоторых аминокислот внутри молекулы вызывает понижение ее стабильности, а это, в свою очередь, резко изменяет функции молекулы. В белковых молекулах, состоящих из двух либо большего числа полипептидных цепей, замены на участках взаимодействия этих цепей друг с другом могут вызвать распад молекул и полную утрату ими своих биологических свойств.