Нарушения биологических функций гемоглобина
М. Перутц и X. Леман (Англия) впервые исследовали зависимость нарушения биологических функций гемоглобина от его строения. Они выявили четыре группы замен, влияющих на биологические свойства гемоглобина.
Это следующие замены: 1 — в местах взаимодействия полипептидных цепей с гемом; 2 — в местах контактов между полипептидными цепями; 3 — на поверхности молекулы; 4 — в других местах цепей глобина.
1. Изменение структуры цепей в местах их контактов с гемом вызывает тяжелые нарушения даже в случае гетерозигот. Соединение тема с глобином осуществляется единственной ковалентной связью (гистидина с атомом железа гема), а также примерно 60 слабыми взаимодействиями, требующими белковых контактов и чувствительных ко всяким изменениям пространственного строения. Замена на этих участках, хотя бы одной аминокислоты на другую, может вызвать ослабление связи гема с глобином вплоть до утраты гема. Гем, в свою очередь, благодаря взаимодействию с глобином, стабилизирует последний. Поэтому нарушение связи гем — белковая цепь вызывает общее нарушение характерной пространственной структуры этой цепи, что приводит к полному распаду молекулы — гемолизу.
2. Замены на участках контактов между цепями a1 и b1 вообще не известны, хотя возможны. В то же время хорошо известные замещения на участках контактов a1 и b2 вызывают значительные изменения в связывании кислорода, как правило, увеличение сродства к нему.
Все патологические гемоглобины с повышенным сродством к кислороду вызывают интересный патогенный эффект. В этих случаях наблюдается увеличение образования эритроцитов, т. е. полиглобулия. Отмечена цепь последовательных явлений. Из-за увеличения сродства гемоглобина к кислороду отдача кислорода в тканях затруднена, результатом чего являются процессы недоокисления. Известно, что недоокисление вызывает образование в клетках вещества, называемого эритропоэ-тином, которое влияет на костный мозг, вызывая увеличение образования эритроцитов.
3. Гемоглобины с замещениями на поверхности молекулы у гетерозигот вообще не вызывают никаких последствий, тогда как могут быть патогенны у гомозигот. К этой группе относится серповидный гемоглобин HвS. Для него причина нарушения нормального процесса переноса кислорода заключается в образовании связей между молекулами гемоглобина, в результате чего образуются агрегаты, состоящие из нескольких молекул HbS, что вызывает деформацию кровяных телец. Эти связи не возникают в окисленном гемоглобине, вероятно, по причине другой конформации окисленной молекулы. Более того, окисление вызывает разрушение образовавшихся в восстановленном состоянии агрегатов. Агрегация молекул приводит к гемолизу, а как следствие последнего — к малокровию. У гетерозигот, имеющих в составе одной молекулы субединицы правильного гемоглобина (НвА) и патогенного (HвS), агрегация между молекулами не наступает, и поэтому организмы с такими изменениями малокровием не страдают.
Наблюдения показали, что не только серповидное малокровие, но и другие виды гемоглобинопатии и энзимопатии эритроцитов проявляются прежде всего в районах тропической малярии.
4. Замещения, локализованные внутри молекулы гемоглобина в местах, не участвующих в контактах с гемом, также могут вызывать тяжелые нарушения процесса переноса кислорода кровью. Эти аномалии связаны с непрочностью эритроцитов и их гемолизом. В равной мере вызывает тяжелые гемолитические малокровия и утрата отдельных остатков аминокислот в цепях глобина.
Большой раздел патологии красных кровяных телец объединяется недостаточностями ферментов — энзимопатиями. Следует указать, что в эритроцитах реализуется очень мало метаболитических (обменных) схем, что, с одной стороны, облегчает изучение каждой из них, а с другой — делает эритроциты очень уязвимыми к отсутствию хотя бы одного из звеньев в этих схемах вследствие невозможности компенсации.
Понижение метаболической активности эритроцитов может вызываться нарушением на любом из этапов обмена. Известны нарушения гликолизного цикла в эритроцитах. Причина каждого нарушения лежит в мутации соответствующего гена, ответственного за структуру определенного фермента. Таким образом, вариации в структуре разных гемоглобинов или ферментов эритроцитов определяются несходством генотипов их хозяев.
Различие в активности какого-либо фермента может вызываться его гетерозиготной основой. Как известно, в большинстве случаев блокирование метаболических циклов у людей проявляется преимущественно при гомозиготной наследственности. С точки зрения классической менделевской генетики рецессивные признаки у гетерозигот не проявляются. Однако некоторые изменения этих взглядов были вызваны новыми биохимическими данными. Так, с момента открытия серповидного гемоглобина оказалось, что у гетерозигот HвA/HвS проявляются оба типа гемоглобина.