Генетическое происхождение антитела
Подверженность некоторым заболеваниям, особенно инфекционным, зависит также от общей устойчивости организма. Наука об устойчивости — иммунология возникла в процессе исследования реакций организма на инфекцию. Обычно мы знаем, что устойчивость проявляется не только при инфекционных заболеваниях, но также и в сохранении целостности организма в связи с пересадкой тканей и органов, в процессе возникновения рака, а также при молекулярных болезнях иммунитета.
Одно из главных достижений иммунологии — установление генетических основ реакции защиты, индивидуально различающихся в зависимости от генотипа. И. Шайбель в 1943 г. впервые с помощью селекции отобрал линии морских свинок с положительной или отрицательной реакцией на образование антител к токсину дифтерии. В последние годы выведен ряд линий лабораторных животных, реагирующих либо не реагирующих на внешние факторы (мыши — на альбумин быка и на эритроциты овцы, кролики — на альбумин быка). Выведение таких линий требует селекции среди многих поколений.
Впервые планомерное исследование антигенных свойств (свойств, вызывающих образование антител) проведено по отношению к синтетическим антигенам — полипептидам с небольшой длиной цепи. Это изучение показало количественную и качественную зависимость продуцирования антител от структуры антигена.
В большинстве случаев такие исследования подтвердили, что за иммунный ответ или его отсутствие ответствен единственный ген, чаще всего рецессивный (обычно не проявляемый).
Яркими доказательствами генетического происхождения синтезированного организмом антитела, где антиген играет роль исключительно реагента, провоцирующего синтез уже генетически запрограммированного (детерминированного) антитела, являются результаты исследований структуры антител к инсулину. Оказалось, что антитела к инсулину, вырабатываемые различными лабораторными животными, а также человеком, неодинаковы. У кролика они не понижают уровень сахара в крови, тогда как антиинсулинная сыворотка людей или морских свинок вызывает это действие. Другими словами, это значит, что агрегаты антиген — антитело, вырабатываемые как ответная реакция на введение в организм инсулина в качестве антигена, имеют различную структуру. Эти выводы были подтверждены следующими экспериментами. Даже две разные линии морских свинок (линии 2 и 13) продуцируют различные антитела. Если произвести поочередно насыщение инсулина сначала одним антителом, связавшим уже весь инсулин, а затем другим (сыворотки, содержащие эти антитела, взяты у названных мышей), то основная часть второго антитела оказывается также связанной с инсулином. Это показывает, что с одной и той же молекулой инсулина связаны оба антитела и, следовательно, они находятся на различных частях молекулы инсулина.
Дальнейшие исследования подтвердили этот вывод. Оказалось, что антитела, продуцируемые линией 2, связывали N-концевые участки цепей А и В инсулина (инсулин состоит из двух цепей полипептидов А и В; N-концевая часть оканчивается NH2-группой, С-концевая — СООН-группой), тогда как антитела линии 13 связываются по С-концам цепей.
Окончательным подтверждением генетической детерминированности образовавшихся антител явились исследования по иммунному ответу разных линий мышей к вирусу гриппа как антигену.
Е. Леннокс (США) вывел 20 линий мышей, различаемых по особенностям реакций на разные антигены. Многие линии показывали очень слабую способность синтезировать антитела к вирусу гриппа, причем эта способность наследовалась как доминантный (внешне проявляемый) признак. В то же время эти линии мышей на другие антигены давали сильную реакцию, показывая, что иммунные свойства организма наследуются как генетически заданный признак.
Приведенные выше результаты имеют общий характер. У людей (что в значительной степени уже подтверждено) существует большое различие в свойствах синтезируемых антител. Одни люди легко преодолевают определенные инфекции, другие труднее. Иными словами, устойчивость организма к инфекциям зависит от генотипического различия отдельных индивидуумов.
Генетическую детерминированность иммунной реакции подтверждают болезни, вызванные природной неполноценностью некоторых типов иммуноглобулинов, в которых отдельные нарушения защитных реакций проявляются в зависимости от типа генетического дефекта
Молекулярный характери этих нарушений не вызывает никаких сомнений, однако он очень труден для изучения. Различают два типа иммунных реакций организма: клеточный и гуморальный. Клеточная реакция заключается в наполнении ткани одноядерными клетками лимфоидального типа. Гуморальная реакция состоит в производстве свойственных клеткам защитных белков — иммуноглобулинов, другими словами, антител. Под влиянием антигенов проявляются оба типа реакций, причем характер веществ, выделяемых при клеточной реакции, еще не изучен. Известно одно, что это — белки, синтезируемые образовавшимися одноядерными клетками и поражающие чужеродные клетки.
Молекулярный характер гуморальной реакции известен лучше. Интенсивные исследования привели к выявлению общих черт структуры антител. Иммуноглобулиновая молекула состоит из четырех полипептидных цепей: двух легких L и двух тяжелых Н. В зависимости от строения тяжелой цепи (a, b, D, e, m) иммуноглобулины (Ig) называют соответственно IgA, IgB, IgД, IgE, IgM. Легкие цепи известны двух типов — k и l. Каждая из легких и тяжелых цепей содержит участки с постоянным для всех иммуноглобулинов составом, синтезируемые на одном гене, и участки переменного состава, образующиеся в результате реакции с антигеном и синтезируемые, по-видимому, при участии другого гена (механизм кодирования этих участков полипептидных цепей иммуноглобулинов, несмотря на интенсивные исследования, остается еще неразрешенной загадкой). Некоторые из иммуноглобулинов отличаются и большей величиной молекул.
Примером молекулярных нарушений в структуре иммуноглобулинов является аномальный иммуноглобулин IgA, функционирующий на поверхности слизистых оболочек. Этот иммуноглобулин образуется из трех молекул IgA сыворотки при помощи так называемой транспортирующей молекулы, делающей возможным удержание его на поверхности слизистой оболочки. При отсутствии транспортирующей молекулы IgA не удерживаются на слизистых оболочках, в результате чего понижаются их защитные функции и возникают повторяющиеся катары кишечника, бронхиты, гаймориты и другие продолжительные инфекционные заболевания.