Критерии
Нейромедиатор должен удовлетворять следующим критериям:
- вещество выделяется из нейрона при его возбуждении;
- в нейроне присутствуют ферменты для синтеза данного вещества;
- постсинаптические клетки имеют рецепторы к этому веществу;
- экзогенный аналог имитирует действие нейромедиатора.
Химия
Большинство нейромедиаторов –– аминокислоты и их производные. Некоторые нейроны модифицируют аминокислоты с образованием аминов (норадреналин, серотонин, ацетилхолин). Другие нейромедиаторы (эндорфины, энкефалины) имеют пептидную природу. Каждый нейрон может синтезировать более одного нейромедиатора.
Классификация
Известно более 50 химических веществ, выполняющих функции нейромедиаторов, их можно разделить на следующие группы.
- Аминокислоты: нейтральные (глутамат и аспартат) и кислые (глицин, ГАМК).
- Амины: моноамины (ацетилхолин, серотонин, гистамин) и катехоловые амины (адреналин, норадреналин, дофамин).
- Нейропептиды: ТТГ-РГ, метионин- и лейцин-энкефалины, ангиотензин II, холецистокинин-подобный пептид, окситоцин, соматостатин, люлиберин, вещество Р, нейротензин, гастрин-рилизинг пептид, аргинин-вазопрессин, ?-эндорфин, АКТГ, VIP.
- Пурины: АТФ и аденозин.
Газы не являются «классическими» медиаторами, поскольку не содержатся в синаптических пузырьках. Пример: оксид азота (NO).
Комедиаторы
Большинство, а возможно и все нейроны, содержат не один нейромедиатор, а несколько, их родовое наименование — комедиаторы. Обычно это один низкомолекулярный нейромедиатор и один нейропептид (например, ацетилхолин в качестве комедиаторов может иметь энкефалин, VIP, вещество Р, соматостатин и нейротензин, некоторые спинальные интернейроны высвобождают глицин и ГАМК, а нейроны ядер шва секретируют в одних и тех же синапсах серотонин и глутамат).
Нейромодуляторы
Нередко понятие «нейромедиатор» объединяют с понятием «нейромодулятор». Нейромодуляторы не осуществляют синаптическую передачу, но могут значительно усиливать как синаптическую передачу, так и возбудимость нервных клеток. Так, пирамидные нейроны зрительной коры имеют следующие синаптические входы: возбуждающие (глутамат) из таламуса, тормозные (ГАМК) от интернейронов и модулирующие (норадреналин) из голубоватого места.
Характеристика отдельных нейромедиаторов
Ацетилхолин
Ацетилхолин секретируется из терминалей соматических мотонейронов (нервно-мышечные синапсы), преганглионарных волокон, постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон вегетативной нервной системы и разветвлений аксонов многих нейронов ЦНС (базальные ганглии, двигательная кора). Синтезируется из холина и ацетил-КоА при помощи холинацетилтрансферазы, взаимодействует с холинорецепторами нескольких типов. Кратковременное взаимодействие лиганда с рецептором прекращает ацетилхолинэстераза, гидролизующая ацетилхолин на холин и ацетат.
Ботулинический токсин Clostridium botulinum угнетает секрецию ацетилхолина.
Фосфорорганические соединения (ФОС) ингибируют ацетилхолинэстеразу, что приводит к увеличению количества ацетилхолина в синаптической щели. При отравлении ФОС пралидоксим способствует отделению ФОС от фермента, атропин защищает холинорецепторы от взаимодействия с избыточным количеством нейромедиатора.
Токсины бледной поганки Amanita phalloides не только ингибируют активность ацетилхолинэстеразы, но и блокируют холинорецепторы.
Дофамин
Дофамин — нейромедиатор в окончаниях некоторых аксонов периферических нервов и многих нейронов ЦНС (чёрное вещество, средний мозг, гипоталамус). После секреции и взаимодействия с рецепторами дофамин активно захватывается пресинаптической терминалью, где его расщепляет моноаминооксидаза. Дофамин метаболизирует с образованием ряда веществ, в т.ч. гомованилиновой кислоты.
Шизофрения. При этом заболевании наблюдается увеличение количества D2-рецепторов дофамина. Антипсихотические средства снижают активность дофаминергической системы до нормального уровня.
Хорея наследственная — нарушение функции нейронов коры и полосатого тела — также сопровождается повышенной реактивностью дофаминергической системы.
Болезнь Паркинсона [1] — патологическое уменьшение количества нейронов в чёрном веществе и других областях мозга с уменьшением уровня дофамина и метионин–энкефалина, преобладанием эффектов холинергической системы. Применение L- ДОФА [2] увеличивает уровень дофамина, амантадин стимулирует секрецию дофамина, бромокриптин активирует рецепторы дофамина. Антихолинергические препараты уменьшают активность холинергической системы мозга.
Норадреналин
Норадреналин секретируется из большинства постганглионарных симпатических волокон и является нейромедиатором между многими нейронами ЦНС (например, гипоталамус, голубоватое место). Образуется из дофамина путём гидролиза при помощи дофамин-?-гидроксилазы. Норадреналин хранится в синаптических пузырьках, после высвобождения взаимодействует с адренорецепторами, реакция прекращается в результате захвата норадреналина пресинаптической частью. Уровень норадреналина определяется активностью тирозин гидроксилазы и моноаминооксидазы. Моноаминооксидаза и катехол-О-метилтрансфераза переводят норадреналин в неактивные метаболиты (норметанефрин, 3-метокси-4-гидрокси-фенилэтиленгликоль, 3-метокси-4-гидроксиминдальная кислота).
Норадреналин — мощный вазоконстриктор, эффект происходит при взаимодействии нейромедиатора с ГМК стенки кровеносных сосудов.
Серотонин
Серотонин (5-гидрокситриптамин) — нейромедиатор многих центральных нейронов (например, ядра шва, нейроны восходящей ретикулярной активирующей системы). Предшественником служит триптофан, гидроксилируемый триптофангидроксилазой до 5-гидрокситриптофана с последующим декарбоксилированием декарбоксилазой L-аминокислот. Расщепляется моноаминооксидазой с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты.
Депрессия характеризуется снижением количества двух нейромедиаторов (норадреналина и серотонина) и увеличением экспрессии их рецепторов. Антидепрессанты уменьшают число этих рецепторов.
Маниакальный синдром. При этом состоянии увеличивается уровень норадреналина на фоне снижения количества серотонина и адренорецепторов. Литий снижает секрецию норадреналина, образование вторых посредников и увеличивает экспрессию адренорецепторов.
Гамма-аминомасляная кислота
Гамма-аминомасляная кислота (?-Аминомасляная кислота) — тормозный нейромедиатор в ЦНС (базальные ганглии, мозжечок). Образуется из глутаминовой кислоты под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты, захватывается из межклеточного пространства пресинаптической частью и деградирует под влиянием трансаминазы ГАМК.
Эпилепсия — внезапные синхронные вспышки активности групп нейронов в разных областях мозга, связывают со снижением тормозного действия ?-аминомасляной кислоты. Фенитоин стабилизирует плазмолемму нейронов и снижает избыточную секрецию нейромедиатора, фенобарбитал повышает связывание ГАМК с рецепторами, вальпроевая кислота увеличивает содержание нейромедиатора.
Состояние тревоги — психотическая реакция, связанная с уменьшением тормозного эффекта ГАМК. Бензодиазепины стимулируют взаимодействие нейромедиатора с рецептором и поддерживают ингибиторное действие g-аминомасляной кислоты.
Бета-эндорфин
Бета-эндорфин (?-Эндорфин) — нейромедиатор полипептидной природы многих нейронов ЦНС (гипоталамус, миндалина мозжечка, таламус, голубоватое место). Проопиомеланокортин транспортируется по аксонам и расщепляется пептидазами на фрагменты, одним из которых является ?-эндорфин. Нейромедиатор секретируется в синапсе, взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, а затем гидролизуется пептидазами.
Вещество Р
Вещество Р — нейромедиатор пептидной природы в нейронах центральной и периферической нервной системы (базальные ганглии, гипоталамус, спинномозговые узлы). Передача болевых стимулов реализуется при помощи вещества Р и опиоидных пептидов.
Вещество P (от англ. pain, боль) — нейропептид из семейства тахикининов, продуцируемый как нейронами, так и ненервными клетками и функционирующий как нейромедиатор (базальные ганглии, гипоталамус, спинной мозг, где вещество P передаёт возбуждение с центрального отростка чувствительного нейрона на нейрон спиноталамического тракта; через опиоидные рецепторы энкефалин из вставочного нейрона тормозит секрецию вещества P из чувствительного нейрона и проведение болевых сигналов). Вещество P также усиливает проницаемость стенки сосудов кожа, осуществляет вазодилатацию или вазоконстрикцию ГМК артериол мозга, стимулирует секрецию слюнных желёз и сокращение ГМК воздухоносных путей и ЖКТ. Вещество P функционирует также как медиатор воспаления.
Метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин
Метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин — небольшие пептиды (5 аминокислотных остатков), присутствующие во многих нейронах ЦНС (бледный шар, таламус, хвостатое ядро, центральное серое вещество). Как и эндорфин, образуются из проопиомеланокортина. После секреции взаимодействуют с пептидергическими (опиоидными) рецепторами.
Динорфины
Эта группа нейромедиаторов состоит из 7 пептидов близкой аминокислотной последовательности, которые присутствуют в нейронах тех же анатомических областей, что и энкефалинергические нейроны. Образуются из продинорфина, инактивируются путём гидролиза.
Глицин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты
Эти аминокислоты в некоторых синапсах являются нейромедиаторами (глицин во вставочных нейронах спинного мозга, глутаминовая кислота — в нейронах мозжечка и спинного мозга, аспарагиновая кислота — в нейронах коры). Глутаминовая и аспарагиновая кислоты вызывают возбуждающие ответы, а глицин — тормозные.
Орлов Р.С., Ноздрачёв А.Д. Нормальная физиология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 688 с. Глава 6. Синапсы. - Нейромедиаторы. С. 87-88 + CD-ROM.
[1] Паркинсон Джеймс (Parkinson James), английский хирург (1755–1824); в 1817 г. выпустил книгу о дрожательном параличе.
[2] ДОФА (диоксифенилаланин). Эта аминокислота выделена из Vicia faba L, активна и применяется как антипаркинсоническое средство, её L-форма — леводопа (L-ДОФА, леводофа, 3-гидрокси-L-тирозин, L-дигидроксифенилаланин). ДОФА?декарбоксилаза (ген DDC, 107930, 7p11, КФ 4.1.1.28) катализирует декарбоксилирование L?ДОФА; фермент участвует в синтезе дофамина, а также серотонина (из 5?гидрокситриптофана).